Изначально, река Колорадо текла по равнине, но в результате движения земной коры около 65 миллионов лет назад плато Колорадо поднялось. В результате поднятия плато, изменился угол наклона течения реки Колорадо, вследствие чего увеличилась ее скорость и способность разрушать породу, лежащую на её пути. Прежде всего, река размыла верхние известняки, а потом принялась за более глубокие и древние песчаники и сланцы. Так около 5-6 млн лет назад образовался Гранд-Каньон. Каньон и сейчас растет из-за продолжающейся эрозии.

Коренные жители Америки (индейцы) знали о Гранд-Каньоне еще тысячи лет назад. К первым признакам жизни людей в каньоне относят наскальные изображения, которые были созданы индейцами около 3 тысяч лет назад. В 1540 году Гранд-Каньон был обнаружен группой испанских солдат, под командованием Гарсии Лопеса де Карденаса, путешествующих в поисках золота. Несколько испанских солдат в сопровождении индейцев племени хопи пытались спуститься на дно каньона, но вынуждены были вернуться из-за недостатка питьевой воды. С тех пор, каньон не посещался европейцами более двух веков. Первая научная экспедиция к Гранд-Каньону, возглавляемая Джоном Уизли Пауэллом, была проведена в 1869 году. Пауэлл исследовал и описал каньон. В 1903 году каньон посетил президент США Теодор Рузвельт, он же объявил его национальным памятником в 1909 году.